Die neuesten Fortschritte im Krieg gegen den Krebs

In der Dokumentation Cancer: The Emperor of All Maladies aus dem Jahr 2015 führte der amerikanische Regisseur Ken Burns die Zuschauer in die Welt des Krebses ein und erkundete die Geschichte, die Auswirkungen auf das Leben der Menschen und die bemerkenswerte Komplexität der Krankheit, die im Laufe des Jahres aufgedeckt wurde Jahrzehnte der Forschung. Der Film basiert auf dem mit dem Pulitzer-Preis ausgezeichneten Buch Der Kaiser aller Krankheiten: Eine Biographie des Krebses (2010), das von dem in Indien geborenen amerikanischen Arzt, Wissenschaftler und Schriftsteller Siddhartha Mukherjee geschrieben wurde. Dieser Band wurde gefeiert, um einen Einblick in Krebs im Laufe der Zeit zu geben und einen positiven Ausblick auf die Zukunft der Krebstherapie zu bieten.

Der Dokumentarfilm erzählte Geschichten über das Überleben und die Hoffnung und weckte das öffentliche Interesse an dem lang geführten „Krieg gegen den Krebs“ - dem Namen, der dem Kampf gegen die Krankheit nach der Verabschiedung des US National Cancer Act im Jahr 1971 gegeben wurde. Obwohl der menschliche Kampf gegen Krebs Jahrhunderte alt war, wurde die Gesetzgebung 1971 vom US-Präsidenten unterzeichnet. Richard Nixon führte zu einer beispiellosen Ausweitung der Unterstützung und Finanzierung der Krebsforschung. Der Aufwand war dringend erforderlich. Vor der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts war nur sehr wenig über die Genetik und Funktionsweise von Krebszellen bekannt. Krebs wurde häufig, wenn auch fälschlicherweise, als eine einzige Krankheit angesehen, die mit einer einzigen Heilung besiegt werden konnte. Und vor allem war es für viele Menschen eine beängstigende Krankheit, die mit Schmerzen, Leiden und Tod verbunden war.

Die öffentliche Angst vor Krebs konnte nicht leicht beseitigt werden. In den Jahrzehnten nach dem National Cancer Act wurde die Komplexität des menschlichen Krebses offengelegt. Es wurden mehr als 100 verschiedene Krebsarten beschrieben, die jeweils ein unkontrolliertes Zellwachstum aufweisen - das bestimmende Merkmal der Krankheit -, sich jedoch ansonsten in ihren molekularen und zellulären Eigenschaften unterscheiden. Mit dem Abschluss des Humangenomprojekts im Jahr 2003 und den anschließenden Fortschritten in der Genomik konnten die Forscher die genetischen Merkmale von Krebs eingehender als je zuvor untersuchen. Sie fanden heraus, dass das Krebsgenom ein eindrucksvolles Spiegelbild der phänotypischen (beobachtbaren) Komplexität von Krebs ist - ein einzelner Tumor könnte einige Dutzend bis Hunderte oder Tausende von Mutationen tragen.

Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts hatten Forscher begonnen, Wege zu finden, um die Komplexität von Krebs zu nutzen. Sie nutzten unterschiedliche molekulare Veränderungen bei Tumoren, um Tests zur Erkennung und Diagnose verschiedener maligner Erkrankungen zu entwickeln und zu verfeinern, und konnten die Krebstherapie verbessern. Bis 2015 wurden erhebliche Fortschritte bei der Erzielung lang anhaltender Heilungen erzielt, vor allem dank der Entwicklung gezielter Therapien - Wirkstoffe, die bestimmte Moleküle angreifen sollen, die nur in Krebszellen vorkommen und das Zellwachstum und -überleben fördern. Diese Fortschritte gingen einher mit Fortschritten bei der Krebserkennung, sinkenden Sterblichkeitsraten und steigenden Fünfjahresüberlebensraten für Krebspatienten. Im 21. Jahrhundert überlebten mehr Patienten Krebs als jemals zuvor in der Geschichte.

Der Weg zur gezielten Therapie.

Ab den 1940er Jahren, als Forscher entdeckten, dass Stickstoffsenf das Wachstum von Lymphomen reduzierte, konzentrierte sich die Krebsbehandlung auf die Chemotherapie - die Verwendung chemischer Wirkstoffe, um Tumorzellen abzutöten oder ihre Replikation zu stoppen. Stickstoffsenf war der Hauptbestandteil von Senfgas, einer chemischen Kampfsubstanz, die erstmals im Ersten Weltkrieg eingesetzt wurde. Seine Aktivität gegen Krebs wurde entdeckt, nachdem Forscher bei Soldaten, die dem Gas ausgesetzt waren, eine schwere lymphoide Toxizität beobachtet hatten.

Die Entdeckung der krebsbekämpfenden Eigenschaften von Stickstoffsenf markierte im Wesentlichen den Beginn moderner Krebstherapeutika. Es und andere Alkylierungsmittel bildeten zusammen mit als Antimetaboliten bekannten Arzneimitteln, einschließlich Aminopterin - ebenfalls in den 1940er Jahren entdeckt - und Methotrexat die Grundlage der Krebschemotherapie. Viele Chemotherapeutika waren hochwirksam und induzierten eine lang anhaltende Remission bei Krankheiten wie akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter und Hodgkin-Krankheit und sogar bei der Heilung von Hodenkrebs. Sie trugen jedoch auch ein hohes Risiko einer dosislimitierenden Toxizität, wobei schwere Nebenwirkungen ihre Verabreichung in den hohen Dosen verhinderten, die zur Zerstörung von Tumoren erforderlich waren.

Darüber hinaus hatten Krebszellen Möglichkeiten, sich den Medikamenten zu entziehen und gleichzeitig mehrere unterschiedliche Resistenzmechanismen einzusetzen. Krebserkrankungen, die nach der Erstbehandlung auf eine Chemotherapie nicht mehr reagierten, waren besonders problematisch, und einige Krebsarten wie nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und malignes Melanom waren von Anfang an gegen die meisten Chemotherapeutika resistent. Zu Beginn des 21. Jahrhunderts umfassten die meisten Chemotherapien, die für die wenigen heilbaren Krebsarten angewendet wurden, Kombinationen von Medikamenten - häufig mehr als zwei Medikamente und in einigen Fällen sogar sieben. Aufgrund des Erfolgs kombinierter Arzneimittelschemata, insbesondere neben chirurgischen Eingriffen oder Strahlentherapien, blieb die Chemotherapie die Hauptstütze der Krebsbehandlung. Es hatte jedoch nicht die Heilmittel geliefert, auf die viele gehofft hatten.

In den 1970er Jahren, als sich Forscher im Kampf gegen Krebs zusammenschlossen, entstand auch die Technologie, mit der Antikörper zum Nachweis von Antigenen auf Zellen verwendet werden konnten, und in dieser Technologie entstand die Idee, speziell entwickelte Antikörper einzusetzen, um Tumorzellen zu suchen und zu zerstören. Die Entwicklung zielgerichteter Krebsstrategien entwickelte sich im Laufe der folgenden Jahrzehnte und gipfelte 1997 in der Genehmigung der ersten gezielten Krebstherapie durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) - einem monoklonalen Antikörper namens Rituximab. Rituximab wurde entwickelt, um B-Zellen im Immunsystem abzutöten, indem es spezifisch an ein Oberflächenmolekül bindet, das als CD20 bekannt ist. Obwohl das Medikament sowohl normale als auch erkrankte B-Zellen zerstörte, waren seine schädlichen Wirkungen überraschend begrenzt und sie wurden leicht durch seine Fähigkeit aufgewogen, das Überleben bei Patienten mit B-Zell-Malignitäten zu verlängern.

Die Zulassung von Rituximab schlug ein neues Kapitel in der Krebstherapie auf. 1998 wurde der monoklonale Antikörper Trastuzumab zur Anwendung bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen, deren Tumoren ein als HER2 bekanntes Protein überexprimierten. HER2 wird bei etwa einem Fünftel der Brustkrebserkrankungen verstärkt und ist mit einer hochaggressiven Erkrankung verbunden. Das HER2-Protein ist eine Art Rezeptortyrosinkinase; Es befindet sich an der Zelloberfläche und spielt dort eine entscheidende Rolle bei Signalwegen, die das Zellwachstum antreiben. Wenn HER2 überexprimiert wird, wird die Wachstumsfaktorsignalisierung konstitutiv oder konstant, was letztendlich zur Tumorbildung beiträgt. Trastuzumab arbeitete, indem es an HER2 band und dessen Expression herunterregulierte. Darüber hinaus induzierte es Zytotoxizität in HER2-überexprimierenden Zellen, indem es einen Immunangriff gegen die Zellen auslöste, und es senkte die Schwelle für die zellabtötenden Wirkungen von Chemotherapeutika. Bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs wurde Trastuzumab häufig in Kombination mit Chemotherapeutika wie Paclitaxel verabreicht. Solche Kombinationstherapien waren mit einem verzögerten Fortschreiten der Krankheit und einem verlängerten Überleben verbunden. In den Jahren nach der Einführung von Trastuzumab wurden andere Therapien gegen HER2 entwickelt. Eines dieser Mittel, Pertuzumab, das an eine bestimmte Domäne des HER2-Proteins gebunden war, wurde 2012 von der FDA zur Verwendung zusammen mit Trastuzumab und dem Chemotherapeutikum Docetaxel zugelassen. Die 2015 veröffentlichten Daten aus klinischen Studien zeigten, dass die doppelte Hemmung der gezielten Therapien in Kombination mit Docetaxel das Gesamtüberleben bei HER2-positiven Patienten signifikant verbesserte.

Eine Reihe anderer gezielter Therapien wurde Anfang der 2000er Jahre zugelassen. Allein im Februar und März 2015 kamen fünf neue derartige Therapien in die Klinik. Gezielte Therapien deckten gemeinsam ein breites Spektrum von Krebsarten ab, darunter solide Tumoren des Gehirns, der Brust, des Gebärmutterhalses, der Nieren, der Leber, der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Prostata sowie der Haut und hämatologische Malignome wie Lymphome und Leukämien. Die gezielte Therapie wurde als eine der wichtigsten und erfolgreichsten Strategien zur Behandlung von Krebs bezeichnet.

Der Fortschritt von Tumor-Biomarkern.

Fortschritte beim Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, die die Tumorinitiierung und -progression vorantreiben, führten auch zu Fortschritten bei der Identifizierung von Tumormarkern, bei denen es sich um quantifizierbare biologische Maßnahmen handelt, die Informationen über einen Tumor liefern. Die meisten Tumormarker sind Proteine, die in Blut, Urin oder anderen Körperflüssigkeiten leicht nachgewiesen werden können. Das Proteinhormon Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG) diente beispielsweise als Tumormarker bei der Diagnose und Überwachung der Behandlung von Krebserkrankungen der Hoden, Eierstöcke, Leber, Magen und Lunge. Es ist leicht in Blut und Urin nachzuweisen.

In anderen Fällen wurden Tumormarker aus Tumorgewebe bewertet. Bei Brustkrebs wurde das HER2-Protein, das als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf die Behandlung mit Trastuzumab diente, aus durch Brustbiopsie entnommenem Tumorgewebe analysiert. Die Expressionsniveaus von Östrogen- und Progesteronrezeptoren wurden mit ähnlichen Mitteln gemessen. Die Rezeptoren wurden als Marker verwendet, um die Reaktion von Brusttumoren auf eine Hormontherapie vorherzusagen.

Bis 2015 wurde auch eine Vielzahl von Tumormarkern verwendet, die auf genetischen Faktoren wie Genmutationen oder Veränderungen der Genexpression basieren. Mutationen in einem als KRAS bezeichneten Gen, das ein Protein codiert, das an der Regulation der Zellteilung beteiligt ist, wurden verwendet, um zu bewerten, ob Patienten mit Darmkrebs oder NSCLC auf Therapien ansprechen würden, die gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet sind. Tumoren, die aktivierende Mutationen in KRAS trugen, waren gegen die als Cetuximab und Panitumumab bekannten Anti-EGFR-Antikörper resistent. Es wurde geschätzt, dass KRAS-Mutationen bei etwa 40% der Darmkrebserkrankungen auftreten. Ähnlich wie KRAS wird auch das EGFR-Gen durch die Aktivierung von Mutationen beeinflusst, die zum Tumorwachstum beitragen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC waren aktivierende Mutationen innerhalb des EGFR-Gens kritische prädiktive Marker, die als Leitfaden für die Auswahl der Erstlinientherapie dienten. Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen waren gegenüber den EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib empfindlich.

Während einige Tumormarker hauptsächlich verwendet wurden, um das Ansprechen eines Tumors auf die Behandlung vorherzusagen, könnten andere verwendet werden, um das Wiederauftreten und die Prognose der Krankheit (den wahrscheinlichen Ausgang der Krankheit) zu bewerten. Beispielsweise wurde das Krebsantigen 125 (CA125), ein im Blut nachgewiesener Tumormarker, verwendet, um die Wirksamkeit von Behandlungsplänen für Eierstockkrebs zu bewerten. Erhöhte CA125-Spiegel nach der Behandlung zeigten ein Wiederauftreten des Tumors an. Der Marker CA19-9 lieferte ähnliche Einblicke in das Wiederauftreten von Tumoren bei Krebserkrankungen der Gallenblase, der Bauchspeicheldrüse und des Magens. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs waren besonders hohe CA19-9-Spiegel mit fortgeschrittener Erkrankung und schlechtem Überleben verbunden. Andere solche Prognosemarker waren HER2-Überexpression, KRAS-Mutation und EGFR-Überexpression, die alle im Allgemeinen auf eine aggressive Erkrankung und ein schlechtes Ergebnis hinwiesen.

Trotz erheblicher Fortschritte bei der Entdeckung und Entwicklung von Tumormarkern wurden nur wenige Marker zur Erkennung und Diagnose von Krebs verwendet. Marker, die häufig mit den frühen Stadien der Tumorentwicklung assoziiert waren, sind auch bei nicht krebsartigen Erkrankungen erhöht. Alpha-Fetoprotein (AFP) ist beispielsweise bei etwa 70% der Leberkrebspatienten und bei etwa 50–70% der Patienten mit seltenen Keimzelltumoren erhöht. Die AFP-Spiegel sind jedoch auch bei bestimmten gutartigen Lebererkrankungen wie Leberzirrhose und Virushepatitis erhöht. Daher wurden bei der Krebserkennung und -diagnose Bluttests zur Messung der AFP-Spiegel mit Tests zur Messung anderer Marker wie Beta-hCG und mit Bildgebungsstudien kombiniert. Dies war bei allen diagnostischen Tumormarkern der Fall; Keiner war empfindlich oder spezifisch genug, um allein verwendet zu werden.

Krebserkennung und -diagnose.

Während eines Großteils der Geschichte wurde Krebs nur entdeckt, wenn eine Tumormasse tastbar wurde oder wenn die Symptome einer Malignität schwerwiegend waren. Bereits im frühen 20. Jahrhundert standen einige Forscher den Aussichten einer Krebsfrüherkennung skeptisch gegenüber. Durch sorgfältige Beobachtung konnten die Wissenschaftler jedoch bestimmte abnormale zelluläre Merkmale identifizieren und mit der möglichen Tumorbildung in Verbindung bringen.

Der erste zur Krebserkennung entwickelte Test war der Papanicolaou-Test oder Pap-Test (Pap-Abstrich), der in den 1920er Jahren vom in Griechenland geborenen amerikanischen Arzt George Papanicolaou erfunden wurde. Der Pap-Test ist eine laborbasierte Methode, bei der Epithelzellen, die aus dem Gebärmutterhals einer Frau entnommen wurden, unter einem Mikroskop auf strukturelle Anomalien untersucht werden. In den 1940er Jahren wurde der Test von der amerikanischen Pathologin Elise L'Esperance, die mit Papanicolaou zusammengearbeitet hatte, in die klinische Praxis eingeführt. L'Esperance verwendete den Test, um Frauen in der Kate Depew Strang Clinic (später Strang Cancer Prevention Institute) in New York City auf Gebärmutterhalskrebs zu untersuchen. Die Strang-Klinik war eine der ersten medizinischen Einrichtungen zur Früherkennung und Prävention von Krebs. Die Einführung des Pap-Tests war mit einem dramatischen Rückgang der Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs verbunden.

In den 1960er Jahren, als Pap-Tests weit verbreitet wurden, wurden Mammographiemethoden entwickelt, um die Diagnose von Brustkrebs zu erleichtern. Mit niedrig dosierten Röntgenstrahlen konnten Ärzte Bilder von potenziell krebsartigen Massen im Brustgewebe bei Frauen mit Krankheitssymptomen erhalten. Später, als sich die Mammographietechnologie verbesserte und die Erkennung kleiner Massen ermöglichte, die bei einer körperlichen Untersuchung unbemerkt blieben, wurde die Mammographie als Screening-Instrument zur Früherkennung von Brustkrebs verwendet.

Nachfolgende Verbesserungen der Bildgebungstechnologien wie CT-Scanning und der Glasfaser, die die Entwicklung von Instrumenten wie Koloskopen und Sigmoidoskopen ermöglichten, führten zu bedeutenden Fortschritten bei der Krebserkennung. Tests zum Nachweis bestimmter krebserregender Viren, einschließlich des Epstein-Barr-Virus und des humanen Papillomavirus (HPV), ermöglichten es Ärzten, Personen mit einem hohen Risiko für bösartige Erkrankungen zu identifizieren und in einigen Fällen Behandlungen einzuleiten. Bei Frauen mit einem abnormalen Pap-Abstrich und einer HPV-Infektion könnten beispielsweise kleine Bereiche des Gebärmutterhalsgewebes durch verschiedene Verfahren entfernt werden, um präkanzeröse Läsionen zu entfernen und dadurch das Risiko der Bildung von Gebärmutterhalstumoren zu minimieren.

Trotz dieser Fortschritte blieb die Fähigkeit, Krebs genau und zuverlässig zu erkennen und zu diagnostizieren, begrenzt. Im Fall der Mammographie-Früherkennung zeigten Studien, dass der Nutzen für Frauen ab 50 Jahren am größten war, obwohl er mit einer Verringerung der Anzahl der Todesfälle durch Brustkrebs verbunden war. Die Nützlichkeit der Screening-Mammographie bei jüngeren Frauen wurde durch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit falsch positiver Ergebnisse eingeschränkt, die zur Überdiagnose und Überbehandlung beitrugen.

Bis 2015 wurden neuartige Methoden zur Krebserkennung, einschließlich Atemtests und Stuhl-DNA-Tests, klinisch eingesetzt. Ihre nichtinvasive, kostengünstige Natur war von besonderem Vorteil und machte sie als unterstützende Verfahren für traditionelle Ansätze wie Mammographie und Koloskopie sehr wertvoll. Atemtests auf Krebs basierten auf der Beobachtung, dass der ausgeatmete Atem von Krebspatienten bestimmte flüchtige organische Verbindungen (VOCs) enthält, die im Atem gesunder Personen nicht gefunden wurden. Atemtests auf VOC zeigten eine hohe Genauigkeit bei der Krebserkennung. In vorläufigen Untersuchungen für Anwendungen bei Brustkrebs identifizierten sie erfolgreich Brustkrebspatientinnen und Frauen, deren Mammogramme abnormal waren. Im Jahr 2014 wurde ein Stuhl-DNA-Test namens Cologuard von der FDA für das Darmkrebs-Screening zugelassen. Der Cologuard-Test basierte auf bestimmten Veränderungen in der DNA, die krebsartige oder potenziell krebsartige Zellen von normalen Zellen unterschieden. Der Test bestand aus einem Kit mit Materialien für die Sammlung von Stuhl zu Hause, von denen eine Probe zur DNA-Analyse an ein bestimmtes Labor geschickt wurde.

Fortschritte in Prävention und Überleben.

Da sich die Hindernisse für die Krebsfrüherkennung als immens erwiesen haben, wurde die Vermeidung von Krebs von größter Bedeutung. Zahlreiche Studien lieferten Einblicke in die Faktoren, die das Krebsrisiko erhöhen. Bekannte Risikofaktoren für eine Vielzahl von Krebsarten sind Tabakrauchen, Alkoholkonsum und bestimmte Ernährungsfaktoren. Bei Personen, die auf andere Weise gesund waren oder in der Familienanamnese der Krankheit aufgetreten waren, war es jedoch rätselhafter, die Entstehung von Krebs zu verhindern oder zu verzögern. In einigen Fällen war der Schlüssel zur Prävention jedoch möglicherweise einfach. Auf dem Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology 2015 in Chicago berichteten Forscher der University of Sydney beispielsweise über die chemopräventive Fähigkeit von rezeptfreiem oralen Nikotinamid (Vitamin B ₃). Die Rate der Hautkrebsbildung ohne Melanom war bei Personen mit hohem Risiko für den Krebs, der die Ergänzung einnahm, verringert.

Auch das Überlebensbild wurde zunehmend berücksichtigt, um das Überleben zu verbessern. Weltweit lebten 2015 mehr als 32 Millionen Menschen mit Krebs - eine Zahl, die mit zunehmendem Alter der Weltbevölkerung voraussichtlich zunehmen wird. Allein in den USA hatten Forscher vorausgesagt, dass zwischen 2012 und 2022 die Zahl der Krebspatienten, die fünf Jahre oder länger überleben, um 37% zunehmen würde. Diese Zahlen waren ein wichtiger Fortschritt: Zwei von drei Patienten überlebten 2015 so lange, während in den 1970er Jahren nur etwa die Hälfte der Patienten so lange überlebte. Mit zunehmendem Überleben kamen jedoch Bedenken auf, wie die psychologischen und sozialen Bedürfnisse von Krebsüberlebenden nach der Behandlung am besten erfüllt werden können. Obwohl weitere Untersuchungen erforderlich waren, deuteten Studien darauf hin, dass für die Überlebenden, bei denen das Risiko langfristiger Nebenwirkungen wie Angstzustände, Depressionen, Müdigkeit und Schmerzen bestand, körperliche Aktivität, Therapien zur Kontrolle chronischer Gesundheitsprobleme und das Streben nach positiven psychischen Problemen Veränderungen, wie das Finden von Vorteilen in der Krebserfahrung, spielten eine wichtige Rolle bei der Förderung von Gesundheit und Wohlbefinden.